臨床信息：受檢者，女，27歲。臨床診斷結節性硬化癥，疑似多囊腎。
家族史：受檢者父親多囊腎，結節性硬化癥。
檢測項目：結節性硬化癥基因檢測(TSC1和TSC2)
檢測結果：受檢者攜帶1個致病的變異：TSC2基因NM_000548.4:c.5026_5035delCTGGACTACG雜合突變，與結節性硬化癥2型相關。
一代測序結果
變異評級：
變異評級：致病
PVS1：移碼突變，變異使其編碼的蛋白自第1676位氨基酸開始發生移碼，導致提前出現終止密碼子，預測發生無義介導的mRNA降解（NMD）。
PM2_Supporting：無人群攜帶記錄（數據來源：1000G、ExAC、ESP和GnomAD數據庫）。
PP4：受檢者臨床表型及家族史符合結節性硬化癥。
TSC又稱bourneville病，是一種神經皮膚綜合征，以神經系統表現和累及多器官的錯構瘤為主要特征，呈常染色體顯性遺傳。發病率約為1:10000~1:6000，男女發病之比為2:1，無明顯種族差異。TSC臨床表現為全身多種組織和器官出現錯構瘤樣增生，主要表現為癲癇、智力發育遲緩、行為異常、色素減退斑、面部血管纖維瘤、鯊革樣斑、心臟橫紋肌瘤、腎血管肌脂瘤、腎囊腫等。其致病基因為TSC1基因和TSC2基因。
TSC1基因定位于9q34.1，含有23個外顯子，編碼相對分子量為130000、由1164個氨基酸組成的錯構瘤蛋白(hamartin)。TSC2基因定位于16p13.3，含有41個編碼外顯子和1個無編碼意義的引導外顯子，編碼相對分子量為190000、由1807個氨基酸組成的馬鈴薯球蛋白(tuberin)。TSC1和TSC2為腫瘤抑制基因，調節細胞的增生和分化，若TSC1或TSC2發生突變，則會導致腫瘤的發生。TSC基因具體功能如下：
(1)參與細胞周期的調節，并且對細胞的增生有抑制效應。TSC2基因編碼的馬鈴薯球蛋白可與p27(一種細胞周期調控因子)結合，使其從復合物中分離，抑制其降解過程，p27水平表達上調，從而抑制細胞周期。TSC基因的突變使p27失活，導致細胞周期G1期縮短、S期延長，并誘導細胞死亡。
(2)參與細胞骨架的信號傳導，引起細胞的黏附、生長和遷移。若發生TSC基因突變，則可減弱其細胞骨架調節作用，從而引起異常的細胞黏附、生長和遷移，最終導致細胞生長異常、過度增生，而出現錯構瘤等異常病理改變。
(3)TSC基因可間接調控特異的DNA修復酶——8-羥鳥嘌呤DNA糖基化酶(8-Oxoguanine DNA Glycolsylase, OGG1)的轉錄活性，在DNA修復過程中起作用。
研究顯示，致病基因TSC1和TSC2的突變與TSC臨床表型之間存在一定的相關性：攜帶TSC1突變的患者臨床癥狀普遍比攜帶TSC2突變的患者癥狀輕；TSC2突變通常會導致更嚴重的臨床表型，較易發生癲癇、智力障礙、面部血管纖維瘤及腎錯構瘤等，臨床表型變異亦較大，且與結節大小有關。
TSC2基因相關結節性硬化癥2型遺傳方式為常染色體顯性遺傳，外顯率100%，送檢者的每個孩子理論上有50%的概率遺傳該致病變異，生育前請通過產前診斷技術進行優生優育指導。
參考文獻：
1. Kumar, A., Wolpert, C., Kandt, R. S., Segal, J., Pufky, J., Roses, A. D., Pericak-Vance, M. A., Gilbert, J. R. A de novo frame-shift mutation in the tuberin gene. Hum. Molec. Genet. 4: 1471-1472, 1995.
2. Vrtel, R., Verhoef, S., Bouman, K., Maheshwar, M. M., Nellist, M., van Essen, A. J., Bakker, P. L. G., Hermans, C. J., Bink-Boelkens, M. T. E., van Elburg, R. M., Hoff, M., Lindhout, D., Sampson, J., Halley, D. J. J., van den Ouweland, A. M. W. Identification of a nonsense mutation at the 5-prime end of the TSC2 gene in a family with a presumptive diagnosis of tuberous sclerosis complex. J. Med. Genet. 33: 47-51, 1996.
3. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, Bissler J, Darling TN, de Vries PJ, Frost MD, Fuchs Z, Gosnell ES, Gupta N, Jansen AC, Jóźwiak S, Kingswood JC, Knilans TK, McCormack FX, Pounders A, Roberds SL, Rodriguez-Buritica DF, Roth J, Sampson JR, Sparagana S, Thiele EA, Weiner HL, Wheless JW, Towbin AJ, Krueger DA; International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol. 2021 Oct;123:50-66.
